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北京家教:北大医院金红芳/黄娅茜/杜军保研究团队在硫化氢研究领域失掉新突破

发表日期:2021/7/27 15:44:57 作者:北京家教总动员 上门家教 电话:166-1980-1137

北京大学第一医院及湖北省武汉市儿童医院相关研究人员于今年上半年在JournalofAdvancResearchIF:10.5发表题为“PersulfidoftranscriptfactorFOXO1atcystein457:AnovelmechanbywhichH2Sinhibitvascularsmoothmusclcellprolifer研究论文,提醒了硫化氢(hydrogensulfide,H2S抑制血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclcell,VSMC增殖的新机制,发明H2S通过过硫化修饰FOXO1第457位半胱氨酸抑制VSMC增殖。研究功效不仅深入了H2S心血管稳态调治调控中的重要意思,更重要的为高血压或动脉粥样硬化等血管危险性疾病的抗血管重构治疗策略供应了新的研究思路及靶点。北京大学第一医院儿科田小雨博士和湖北省武汉市儿童医院周丹、张勇医师为本文共同第一作者,北京大学第一医院儿科杜军保教授、金红芳教授和黄娅茜副教授为本文共同通讯作者。

VSMC异常增殖加入多种血管危险性疾病的病发机制,既往研究表白H2S可以或许通过化学润色呼应靶蛋白,发挥抑制细胞增殖的感化,但H2S按捺VSMC增殖的机制还没有完全说明。既往研究报道叉头框转录因子(forkheadbox1,FOXO1可以或许加入细胞增殖调控,课题组前期研究发明,H2S通过按捺FOXO1磷酸化失活发挥舒张血管的效应。本研究中,研究人员以大鼠胸主动脉VSMCA7r5为研究对象,以FOXO1为靶点,摸索H2S按捺VSMC增殖的分子机制,以期为高血压和动脉粥样硬化等血管危险性疾病供给新的治疗靶点。

为了申明内源性H2S对血管平滑肌细胞的调控机制,研究发明,H2S可以或许经由过程FOXO1抑制内皮素-1endothelin-1,ET-1引诱的细胞增殖,即当给予ET-1促进细胞增殖后,再给予H2S供体NaHS能够阻断ET-1所致的磷酸化FOXO1程度的增添,按捺FOXO1由核向胞浆内转移,较着抑制细胞增殖。

该研究通过对不同物种FOXO1序列比对分析发现,FOXO1份子的第457位半胱氨酸(cystein457,Cys457不合物种间高度保守,Cys457位点位于FOXO1转录激活区(421-655aa同时Cys457也位于与Nemo样激酶(NLK相互感化的FOXO1功能域(283-563aa上述研究表白,Cys457调控FOXO1活性的重要位点。为了提醒Cys457否为H2S对FOXO1过硫化修饰的位点及其病理心思意思,研究功效显现,转染野生型FOXO1质粒的VSMC和293T细胞中,H2S较着增添FOXO1过硫化修饰,转染C457SFOXO1第457位半胱氨酸突变为丝氨酸)FOXO1质粒的VSMC和293T细胞中,H2S不能再对FOXO1蛋白产生过硫化修饰效应;H2S能抑制转染野生型FOXO1质粒的VSMC中ET-1引诱的FOXO1磷酸化和出核及细胞增殖的效应,但不能抑制转染FOXO1C457S突变质粒的细胞中ET-1上述效应。上述功效提醒,H2S对FOXO1Cys457过硫化润色可以或许介导其复活FOXO1转录活性,按捺VSMC增殖效应。

综上所述,这项研究发明H2S通过过硫化润色转录因子FOXO1第457位半胱氨酸,按捺FOXO1磷酸化依赖的FOXO1通路失活,阻断促增殖因子引诱的VSMC增殖。提醒了气体信号份子H2S按捺VSMC增殖的蛋白翻译后润色新机制。研究功效不仅深入了H2S按捺VSMC增殖的机制,同时为高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化等血管危险性疾病的防止和临床治疗供应了新思路。